Génomes (fin)

accueil, panorama, gènes

paragraphes plus particulièrement orientés vers la biologie théorique

Sources générales
(voir première page)

Plan

• 1. Qu'est-ce qu'un génome ? (<<< première page)
• 2. Travailler avec les génomes (<<< page précédente) En travaux

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• 3. Comprendre les génomes
  • 3.1 - Quelques points d'histoire autour de l'opéron lactose
    • 3.1.1 - Le premier modèle moléculaire de régulation d'un groupe de gènes (cistron)
    • 3.1.2 - Des équilibres chimiques aux réseaux de régulation
    • 3.1.3 - L'opéron dissipatif vers les modèles stochastiques
  • 3.2 - L'expression aléatoire des gènes En travaux
  • 3.3 - Des gènes à tout faire En travaux
  • 3.4 - Voie thomienne : l'ADN mémoire ou point stable des dynamiques de synthèse
    • 3.41 L'ADN est répliqué contrairement aux protéines
    • 3.42 L'ADN est transcrit de façon discontinue
    • 3.43 L'ADN est-il stable ?

3. Comprendre les génomes

En travaux 05/2010

3.1 - Quelques points d'histoire autour de l'opéron lactose

sources principales de ce chapitre:
Multistabilité et épigénèse dans les systèmes biologiques,
M. Laurent, 2007, in Génétiquement indéterminé, Ch3, Editions Quae
Principes de biochimie, Lehninger, Nelson, Cox, Médecine-SDciences-Flammarion, 1994

L'étude, par François Jacob et Jacques Monod, chez Escherichia coli, et à partir de mutants, de ce qu'ils appelèrent "l'opéron lactose", groupe de deux gènes de structure très voisins et régulés ensemble (galactosidase et perméase, nécessitant notamment un gène-opérateur voisin), a été récompensée en 1965 par le Prix Nobel de physiologie et de médecine (avec André Lwoff «pour leurs découvertes sur la régulation génétique de la synthèse d'enzymes et de virus»).

Le modèle présenté alors n'a cessé d'être perfectionné mais il est encore souvent présenté de façon très similaire à celle imaginée par ses premiers concepteurs. Ce modèle reste sans aucun doute paradigmatique (en ce sens qu'il ne nécessite plus d'explication puisque tout un chacun connaît les a priori moléculaires qui le fondent), mais doit être dépassé.

Du point de vue historique on peut accéder à certains des articles de Jacob, Monod et d'autres membres plus ou moins oubliés de leurs équipes.
Les premières expériences de recombinaison bactérienne proposant la présence d'un opérateur lié à un groupe de plusieurs gènes (galactosidase et perméase) datent de 1960. (http://www.pasteur.fr/ infosci/biblio/ ressources/ histoire/ monod.php)

La physiologie bactérienne d'abord...
Si c'est l'aspect génétique qui est le plus souvent souligné, il n'en reste pas moins que c'est d'abord un travail de physiologie bactérienne au sein de l'Institut Pasteur qui permit l'élaboration de ce modèle. Maintenant que, même pour les biologistes moléculaires, la génétique n'est plus le niveau de compréhension ultime et que l'on cherche des régulations épigénétiques, il est plus que temps de revenir aux résultats qui ont fondé les découvertes génétiques.

L'opéron lactose comporte 3 gènes (lacZ, laY et lacZ, qui forment un cistron) codant pour 3 protéines nécessaires chez Escherichia coli à l'utilisation du glucose comme source de carbone
(la perméase (membranaire) favorise la pénétration des sucres, la ß-galactosidase (cytoplasmique) métabolise le lactose, et la transacétylase pourrait permettre la maturation de ces enzymes, sans que son rôle soit vrailent connu)

Le modèle moléculaire de l'opéron lactose avec une logique binaire (ON/OFF)
tel qu'il a été établi à partir des travaux de Jacob et Monod réalisés dans les années 1960 puis complété depuis (inspiré de Laurent fig.3.1 et de Principes de Biochimie, 27-4, 27-18)

Ce modèle est "chimique", mais n'est pas thermodynamique, car il ignore les équilibres chimiques. On pourrait plutôt le qualifier de moléculariste.
Il correspond à la représentation colportée majoritairement dans l'enseignement.

Il est, de plus, déterministe ou instructionniste (si on utilise un vocabulaire plus lié à l'information génétique) dans la mesure où chaque susbtance chimique présente un rôle précis déterminé par sa concentration et sa localisation à un instant donné.

Un schéma des régulations autour de l'opéron lac présentant les principales voies métaboliques citées ci-dessous

P.S. La protéine synthétisée par le gène de contrôle lacI (qui est aussi nommé "gène répresseur" ou simplement "répresseur"), est parfois appelée inducteur (IND). La protéine est appelée ici REP pour éviter des confusions avec les inducteurs métaboliques qui induisent les cellules à produire de la ßgalactosidase (qui sont les sucres comme le glucose ou le lactose ou encore l'allolactose ou le TMG... et se fixent à la protéine REP en la libérant de l'ADN).

La ßgalactosidase (BG) est au centre de la régulation avec l'allolactose qui non seulement peut être repris par la Bgalactosidase pour donner du glucose et du galactose (6), mais aussi se fixer (9) au répresseur (REP) pour aller libérer l'opérateur (Op) et permettre ainsi la transcription du gène de la ßgalactosidase.
La Galactose-perméase (GalPER) permet l'entrée (4) du lactose (mais c'est une perméase membranaire dont le turn-over n'est as identique à la ßgalactodisase cytoplasmique.
Le taux d'AMPcyclique (AMPc) varie en fonction du métabolisme (le point de départ de la glycolyse est le glucose-6P, voir cours de terminale). Si le métabolisme est élevé, le glucose est consommé et le taux d'AMPc augmente (7), ce qui stimule la transcription du gène lac par le biais de la protéine CAP (catbolite activator protein - 8) en cas de non répression par REP. En cas d'accumulation de glucose avec un métabolisme faible, le taux d'AMPc est bas et le gène lac n'est pas stimulé par la protéine CAP.
Le rôle précis de la transacétylase (TRA) est inconnu (PB p 946).

Les expériences de M. Cohn et A. Novick réinterprétées par leurs auteurs (associés encuite à M. Weiner et K. Horibata respectivement)

Au sujet du rôle de l'Institut Pasteur dans l'émergence de la biologie moléculaire voir par exemple Georges N. Cohen (en anglais) http://www.jbc.org/ content/ 277/52/ 50215.full

Fait courant en histoire des sciences, la mise en place des premiers modèles physiologiques montre la complexité et l'imbrication des événements et des influences entre personnes. Sans prétendre à une étude historique j'ai cru comprendre que deux éléments majeurs peuvent être retenus:
- le rôle central de l'Institut Pasteur de Paris et des chercheurs autour de Jacques Monod, même si les chercheurs parisiens étaient auparavant passés aux Etats Unis pour se former à la biologie moléculaire. Cohn, Novick, et tant d'autres sont passés par Paris pour étudier la synthèse de différentes enzymes par E. coli. C'est au sein de ce laboratoire qu'on mis au point et qu'on utilisa le chémostat (tube de culture d'une population bactérienne auquel sont adjoints des réservoirs et des entrées-sorties permettant de maintenir la nutrition et la croissance d'un population bactérienne dans des limites précises: dans l'idéal la population bactérienne est maintenue à un taux fixe de croissance : les nutriments étant fournis de façon juste suffisante pour maintenir cette croissance fixe).
- l'interdépendance de l'analyse des résultats expérimentaux physiologiques (de croissance bactérienne en chémostat dans différentes conditions d'induction) avec les connaissances génétiques et moléculaires nécessaires à leur interprétation. Un exemple lumineux me semble être la découverte de la perméase (publications entre 1956 et 1957) qui permettra de réinterpréter correctement les expériences d'induction qui avaient été réalisées entre 1950 et 1956, tant en France qu'aux Etats-Unis. C'est ainsi qu'en 1957 (deux ans avant de fonder l'Institut of Molecular Biology de l'Université de l'Oregon) Novick publie avec M. Weiner un article qui présente l'explication de la maintenance observée dans les cultures.
De son côté Cohn réinterprétera les résultats anciens de ses expériences et présentera un modèle unifié en 1959 dans 3 articles cosignés avec Horibata.

Novick A., Weiner M., 1957. Enzyme induction as an all-or-none phenomenon. Proc. Natl. Acad. Scie. USA 43, 553-566 (accès libre)

Inhibition by glucose of the induced synthesis of the ß-galactoside-enzyme system of Eschericchia coli. Analysis of Maintenance, Melvin Cohn and Kengo Horibata, 1959 J Bacteriol. 1959 November; 78(5): 601&endash;612. article en libre accès pour le premier article

maintenance de phénotypes différents dans des populations génétiquement identiques

Le phénomène de maintien (en anglais "maintenance") a été observé lorsque deux populations de même génotype, sont placés dans des conditions différentes et se maintiennent indéfiniement avec des phénotypes différents (une des populations produit de la ß-glalactosidase - elle est dite "induite" -, l'autre non).

Dans les articles de Monod et d'autres chercheurs ayant exploré le phénomène d'induction par le TMG, l'adapation enzymatique d'une population bactérienne sous l'influence d'un inducteur gratuit est nommée "pré-induction". Monod expliquait ce phénomène par la synthèse, progressive puis maximale (une fois un seuil atteint), des deux enzymes: ßgalactosidase et perméase. La quantité intracellulaire de TMG, lorsque l'induction maximale était atteinte, étant environ 100 plus élevée que dans le milieu extérieur.
Lorsque des populations pré-induites étaient placées dans des conditions de faible concentration en inducteur, Monod avait déjà remarqué qu'elles ne cessaient pas de produire de la ßgalactosidase et de la perméase. Il expliquait alors le fait de cette "rémanence" par le taux élévé supposé en inducteur intracellulaire.
Mais Cohn découvre que cette "rémanence" intervient aussi en présence d'une grande quantité de glucose (l'effet glucose devrait normalement inhiber la synthèse des deux enzymes). Novick va s'efforcer d'explorer les conditions de synthèse de ces enzymes à de faibles taux d'inducteur.

Remarque:
Novick rapporte cette découverte à Cohn mais Cohn en rend la primeur à Delbrück, voir ci-dessous quelques éléments sur ses articles postérieurs de 2 ans à celui de Novick):

« Under normal conditions glucose inhibits the induction of both the enzyme and the permease. However, Melvin Cohn discovered that if the bacteria are pre-induced by TMG and glucose is then added, there is no inhibition by glucose. The high permease content of the bacteria results in a sufficiently high internal inducer concentration to overcome the inhibitory effect of glucose.» in Cohn et Horibata, 1959

«We investigated the kinetics of f3-galactosidase formation by bacteria growing at low inducer concentrations. Immediately upon the addition of inducer, the rate of galactosidase synthesis per bacterium rose linearly and continued in this way for a number of generations. It was difficult to understand this result on the assumption that each bacterium has about the same enzyme content. We were able to show that this assumption does not apply at low inducer concentrations. We discovered that at the low inducer concentrations used in these experiments the population consists essentially of individual bacteria that are either making enzyme at full rate or not making it at all. As the fraction of fully induced bacteria in the population rises, there is an increase in the average rate at which enzyme is produced. »
Discussion extraits: « The reason for considering formation of the first permease molecule as the critical step is the following. A linear rise lasting for several generations means that the probability of a bacterium becoming induced is constant in time; hence the transition from uninduced to induced is the consequence of a single random event. This event must be the achievement of some critical threshold of permease which assures a rise in permease to its maximum. The fact that the linear rise begins at zero time suggests that this threshold is a single permease molecule.

Remarque:
« It was discovered during preliminary experimentation that the rate of induction at low inducer concentrations is very much dependent on the CO2 concentration. To minimize variability due to increasing CO2 production in a culture of increasing size, all cultures were aerated with air containing 4 per cent CO.»

Fig3 in Novick et Weiner, 1957 --> Transfert et culture de populations pré-induites dans des milieux de différents taux (faibles) de TMG.

Au cours des générations* la synthèse de ßgalactosidase décroit dans les populations préinduites et ce, d'autant plus vite que le taux de TMG est faible.

Le premier résultat marquant est que la synthèse des deux enzymes par chaque bactérie est un phénomène "tout ou rien". Soit la bactérie synthètise les 2 enzymes de façon maximale, soit pas du tout. Dans une population, la synthèse globale n'est que la somme des synthèses individuelles de chaque bactérie.
À cela s'ajoute la transmission du caractère "induit" d'une cellule-mère à ses deux cellules filles lors de la division binaire (Novick pense qu'une seule molécule d'inducteur (et donc de perméase) dans le cytoplasme suffit à garder le caractère induit de la cellule (il pense donc que le caractère induit se transmet par voie cytoplasmique)). Le seuil d'induction serait donc d'un seule molécule de perméase qui suffirait à mettre en place une synthèse maximale de ßgalactosidase.
Enfin, il considère que les cellules induites se divisent moins rapidement que les cellules non induites ce qui, dans des populations hétérogènes, finit par donner l'avantage aux cellules non induites qui deviennent majoritaires dans la population âgée.

fig 5 in Novick et Weiner, 1957 La première population (cercles) est constituée de 100% de bactéries induites et conserve la synthèse de ßgalactosidase maximale (axe des y) tout au long des 20 générations (axe des x), alors que la seconde population (carrés), composée de 80% de bactéries induites et de 20% de non-induites, présente un diminution régulière de sa synthèse de ßgalactosidase au cours des divisions générationnelles*)

Fig3

Fig 5

Novick A., Weiner M., 1957. Enzyme induction as an all-or-none phenomenon. Proc. Natl. Acad. Scie. USA 43, 553-566 (accès libre)

* la durée d'une génération bactérienne est définie arbitrairement dans des conditions initiales par le temps de doublement de la population bactérienne de départ (mesurée par densité optique) divisé par ln2.

Un chercheur qui explore la question de l'individualité: G.N. Amzallag (voir son article "Du sens de la variabilité" dans le même ouvrage "Génétiquement indéterminé"). Certains éléments de sa réflexion sont présentés sur la page sur les mutations. 

Remarques:
- Les expériences antérieures qui cherchaient à mesurer l'individualité bactérienne avaient toutes conduit à rejetter celle-ci. Les changements de conditions de milieu conduisaient progressivement au changement du métabolisme chez toutes les bactéries d'une même population simultanément (voir par exemple S. Benzer, Biochim. et Biophys. Acta, 11, 383, 1953)

- Cette manière de voir, qui met en valeur le rôle individuel de chaque molécule cytoplasmique (d'inducteur ou de perméase) est aussi une voie moderne de compréhension de la physiologie qui s'oppose à la vision statisticienne qui domine au XXème siècle (voir Au-delà de la cellule).

suite Discussion : «The model also explains the maintenance experiments. Thus it is quite possible that at the low concentrations of inducer used in maintenance experiments the threshold number of permease molecules needed to drive a bacterium to maximum induction may have a value greater than 1. Nevertheless, if the number of permease molecules at maximum is large compared to the threshold, there is a high probability that, on division of a fully induced bacterium, each daughter cell will receive a sufficient number of permease molecules to assure maximal induction by the maintenance concentration of inducer. Indeed, the fact that a maximally induced culture can be maintained maximally induced for many generations shows that the chance of a bacterium becoming uninduced under these conditions is very small. Were any uninduced organisms to appear, they would be selected for by their more rapid growth and would bring about a reduction in the rate of galactosidase synthesis of the culture. »

Inhibition by glucose of the induced synthesis of the ß-galactoside-enzyme system of Eschericchia coli. Analysis of Maintenance, Melvin Cohn and Kengo Horibata, J Bacteriol. 1959 November; 78(5): 601&endash;612. article en libre accès pour le premier article

« SUMMARY

An Escherichia coli clone growing in the presence of glucose, to which is added a ß-galactoside inducer, will not be induced to make either the galactoside-permease (Y) or ßgalactosidase (Z). The same clone, preinduced in the presence of inducer, will continue to make permease and enzyme, after glucose is added. These studies have shown that a given culture growing in a fixed medium can exist indefinitely in alternative steady states and that it can be shifted from one stable state to the other by transitory variations in the environment. A model which accounts for these findings is based upon the facts that (a) Y is induced by an internal galactoside whose accumulation is catalyzed by Y, and (b) glucose, in order to inhibit, enters by a distinct and independent route.

In such a situation, the state of nonsynthesis is stable because the ß-galactoside cannot reach the site of Y synthesis and overcome the glucose inhibition in a cell which lacks Y. The state of synthesis is stable because the initial presence of Y provides the internal inducer necessary for the continued synthesis of Y in a glucose environment. The synthesis of Z simply mirrors the synthesis of Y since both entities are induced directly or indirectly by the same substance, namely the product of Y action.»

La perméase (GalPER) exerce une rétroaction positive sur la synthèse de ßgalactosidase (BG) et/ou de perméase (selon les souches) par l'intermédiaire de l'inducteur (TMG ici) dont elle facilite la pénétration.

À partir de 1959 on va parler de bistabilité: présence de deux états stables chez un même clone de bactéries adaptées. Cette stabilité n'est pas contrôlée génétiquement de façon directe mais est due à la structure du réseau de régulation entourant la synthèse de ces enzymes. L'état stable se transmet de génération en génération, si les conditions de milieu restent stables.

Remarque:
Cohn et Horibata se réfèrent au modèle de Delbrück en ces termes:
«The first general formulation of this problem we owe to Delbrück (DELBRÜCK, M. 1949 Comment in Unites Biologiques Douees de Continuite Genetique, pp. 33-34. Centre National de la Recherche Scientifique, Paris, France) who pointed out that biological systems, like certain physical systems, might be capable of existing in different steady states under identical conditions. Such systems, Delbrück stated, could pass from one steady state to another under the influence of transitory modifications of the environment, and could present a stability and discreteness resembling genetic variation. Thus he emphasized that the indefinite perpetuation of such stable states could be understood without the assumption of self-reproducing entities. The f-galactoside-enzyme system is an example of the Delbrück model. In addition to maintenance, self-induction should lead to a mimicry of certain genetic phenomena as mutation and maternal inheritance.»

travaux de B.G. Hall des années 1975-1985 (travaux de cet auteur dans Pubmed dont un bon nombre sont en libre accès

Experimental evolution of a new enzymatic function. II. Evolution of multiple functions for ebg enzyme in E. coli., Hall BG., Genetics. 1978 Jul;89(3):453-65

On the specificity of adaptive mutations, Hall BG., Genetics. 1997 Jan;145(1):39-44.PMID: 9017388 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9017388

Depuis les années 1970 Barry G. Hall n'a cessé de faire un travail d'expérimentateur interprété dans un sens différent du mutationnisme ambiant. Il s'est intéressé depuis le début à l'opéron lactose. En 1975 il proposait déjà une redondance du réseau métabolique pour expliquer des changements de phénotypes (Lac^-). Dans les années 1990 il a proposé à plusieurs reprises d'intégrer la notion de mutation adaptative qui s'oppose au dogme de la mutation apparue au hasard. Il publie toujours. Il s'oriente de plus en plus vers la phylogénie et la génomique.

En travaux

L 'homme végétal, Nissim Amzallag, Albin Michel, 2003, p 71-75

Origin of Bistability in the lac Operon, M. Santillán, M. Mackey, E. Zeron, 2007, Biophysical Journal, Volume 92, Issue 11, Pages 3830-3842

On a pris l'habitude de désigner le gène par des minuscules et les polypeptides par des majuscules; ainsi lacZ (ou z) désigne le gène du polypeptide LacZ ou Z ou ßgalactosidase.

Avec le développement des études génétiques on découvrira un troisième gène dans l'opéron lac. Mais la connaissance encore très imparfaite du rôle de la transacétylase (TRA) codée fait que le modèle de bistabilité repose encore de nos jours sur les deux seuls produits: ßgalactosidase (Z) et perméase (Y). Les modèles mathématiques qui montrent la stabilité du système enzymatique ont été passés en revue récemment par Santillàn et Mackey (2008) par exemple, mais les études continuent encore.

Quantitative approaches to the study of bistability in the lac operon of Escherichia coli, Moisés Santillán and Michael C. Mackey, J R Soc Interface. 2008 August 6; 5(supp1): S29&endash;S39, PMC2504340, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/ PMC2504340/

Réseau de régulations impliqués dans la réponse d'E. coli à une diète en carbone
(http://ibis.inrialpes.fr/ rubrique155.html ?menu=menu2)

Un laboratoire comme l'Ibis (Modeling, simulation, measurement, and control of bacterial regulatory networks) de l'INRIA (Institut National pour la Recherche en Informatique et en Automatique), est impliqué depuis longtemps dans l'exploration de tels réseaux où génétique et épigénétique reposent sur les mêmes postulats mécanicistes et molécularistes d'une bactérie conçue comme un sac d'enzymes en interaction.
Un modèle paradigmatique en est la réduction d'une dynamique à un automatisme cellulaire (ou plutôt moléculaire).

Deux limites qui me semblent fondamentales pour de tous ces modèles:
- le parti-pris du discontinu : les réseaux sont conçus comme des juxtapositions d'interactions moléculaires individuelles; c'est une vision chimique du vivant déjà dénoncé autre part;
- la négation du temps du vivant comme véritable opérateur et non comme paramètre issu de l'itération de processus. Voir sur cette question quelques pistes (notamment sur le continu du temps) dans la page sur le temps.

Ces études sont sans aucun doute intéressantes et la direction originale prise par les recherches en physiologie bactérienne est fortement redevable aux disciplines d'origine de ses chercheurs: physique et mathématique. C'est une richesse dont les biologistes seraient fous de se passer mais ils ont le droit de penser que leur objet d'étude, le vivant, échappe à ce formalisme réducteur.
L'ADN, dans ces modèles, n'est plus qu'un système de stockage d'une information pour des molécules. La complexité de la vie se cache derrière la complexité des réseaux d'interactions génétiques et épigénétiques. Quand à la simplicité de la vie (des fonctions), elle semble réduite à des comportements stables émergents de ces mêmes réseaux.
Il existe d'autres façons de faire des mathématiques et de la physique avec l'objet vivant en respectant son originalité. Notamment en explorant le continu par la voie thomienne (voir remarque ci-dessous et chapitre suivant) ou par une autre voie comme nous le propose Guiseppe Longo (voir "le temps est un continu" sur la page sur le temps).

Remarque:
Des modèles continus "thomiens" construits a posteriori en utilisant les mêmes données que les modèles discontinus vus précédemment 

figure originale in Laurent et Kellershohn, 1999

Le modèle continu le plus simple correspond à un cycle d'hystérésis avec conflit de deux attracteurs décrivant une surface de type "fronce" dans l'espace des dynamiques.

Michel Laurent et Nicolas Kellershohn présentent une courbe d'hystérésis, dans le plan des deux paramètres principaux (les teneurs en inducteur (allolactose) extra- [a_e] et intracellulaires [a_e]), dont voici l'allure.

Bistabilité (avec hystérésis) de l'opéron lactose en fonction des concentrations extra et intracellulaires en inducteur
(d'après (très modifié) Michel Laurent, Nicolas Kellershohn, Multistability: a major means of differentiation and evolution in biological systems, Trends in Biochemical Sciences, Volume 24, Issue 11, 1 November 1999, Pages 418-422, Fig2 et Multistabilité et épigénèse dans les systèmes biologiques,
M. Laurent, 2007, in Génétiquement indéterminé, Ch3, Editions Quae , fig 3.5 p 87).

Cette courbe est construite à partir des concentrations. Mais on peut imaginer facilement une courbe d'hysteresis similaire construite sur un modèle thomien de type fronce avec deux attracteurs.

Deux états stables (expression/répression) pour la morphologie du système (les X ou sorties) avec hystérésis, et un paramètre de contrôle, la teneur en allolactose du milieu (inducteur extracellulaire). On peut ajouter un autre paramètre qui détermine le seuil d'apparition du phénomène d'hystérésis et qui pourrait être ici proportionnel à la différence entre la concentration en lactose et en glucose du milieu (puisque les bactéries sont sensibles à ces substrats).

.

Qu'apporte le modèle thomien par rapport au modèle cinétique thermodynamique (des équilibres chimiques) exprimé à l'aide d'équations différentielles ?
Rien, car ce modèle a été construit a posteriori.

modèles thomiens
modèles continus en biologie

Pourtant, les postulats sur lesquels repose ce modèle sont fondamentalement différents de ceux des modèles chimiques. Dans le premier cas (chimie) l'état stable quantifie des interactions entre molécules sur lesquelles on fait un grand nombre d'approximations afin de pouvoir présenter des fonctions simples exprimant leur concentration et les relations entre elles. Dans le second cas (modèle thomien), les états stables (steady-state) correspondent à des attracteurs. La fonction modélise le comportement des bactéries et peu importent les molécules et leurs concentrations. C'est en quelque sorte un modèle "externe" qui s'oppose au modèle "interne" des chimistes. Mais dans un cas il y a mathématisation de la vie, dans l'autre mathématisation de la matière. Selon un autre point de vue on pourrait aussi dire que le modèle thomien est plutôt qualitatif alors que les modèles chimiques sont quantitatifs.

Remarque:
Mais, contrairement à l'objectif de la cybernétique («plus un modèle devient détaillé et précis, plus il se rapproche de l'original» Rosenbluth et Wiener, 1946, The role of models in science, Phil. Science 12, 316-321 (doi:10.1086/286874)), les modèles thomiens refusent d'ouvrir la boîte noire et acceptent que la vie ne soit pas réductible à ses composants matériels ou encore que le tout soit supérieur à la somme des parties (selon le point de vue "holiste"): voir l'annexe "Qu'est-ce qu'un modèle ?".

La démarche peut être poursuivie dans de nombreux cas où le modèle discontinu chimique s'avère être une impasse (ce qui est le cas de la majorité des situations métaboliques des eucaryotes). En effet, on suppose toujours un grand nombre de facteurs chimiques en relation, et le nombre d'équations différentielles devient vite ingérable. D'ailleurs, qui avait compris, et qui comprend encore aujourd'hui la démarche de Prigogine et Nicholis (voir ci-dessous) ? Alors que la démarche thomienne, qui part des morphologies des systèmes (et donc des données expérimentales), ne demande pas de calcul, mais donne une compréhension en profondeur des systèmes. Évidemment l'intérêt des modèles thomiens croîtra avec leur usage. Plus on s'appuiera sur ce formalisme, plus on démêlera l'écheveau des relations métaboliques que l'on a construit un peu aveuglément à partir de la chimie

Une approche originale mathématique pour la thermodynamique ....

L'opéron dissipatif de Prigogine
un physicien thermodynamicien qui n'a pas été écouté (ou lu ou compris...) par les biologistes qui, -et certains le pensent encore -, croient pouvoir se passer des équations différentielles et concevoir un modèle de type instructionniste qui rende compte de tous les résultats.

L'approche de Prigogine de l'école belge, à partir de la thermodynamique est difficile d'accès et aujourd'hui encore, même si ses théories sont souvent citées, il est impossible d'avoir accès gratuitement aux publications concernant ce modèle, qui date pourtant des années 70. L'ouvrage Self-organization in Nonequilibrium Systems. From dissipative Structures to Order through Fluctuations, Nicolis, Prigogine, 1977, reste non traduit (à ma connaissance) et protégé; l'opéron lactose y est décrit dans une quinzaine de pages, comme un système ouvert loin de l'équilibre mais présentant une organisation (structure) stable qui repose sur sa dynamique décrite 5 équations différentielles. Si je n'ai pas accès à ce modèle, je signale cependant que les articles de thermodynamique de l'Encyclopedia Universalis sont écrits par ces auteurs mais sans que les modèles soient vraiment présentés.

Remarque:
Le modèle "structures dissipatives" reste évidemment très lié à une vision chimique de la vie (voir introduction au cours de 1èreS).  

Remarque:
Qu'est-ce qu'une structure dissipative ?

« [...] Un milieu matériel peut accomplir un processus d'organisation désordre -> ordre, tout en restant en parfait accord avec le second principe de la thermodynamique [...]. On sait que ce même principe affirme aussi que l'état d'évolution le plus probable pour tout milieu isolé est l'état désordonné d'équilibre (maximum de l'entropie) et que cette propriété a souvent été invoquée en faveur d'une prétendue incompatibilité entre les lois d'évolution de la matière et celles de l'ordre biologique qui gouverne l'apparition de la vie. Les conclusions de Prigogine, et d'une façon générale l'ensemble des résultats obtenus par l'école thermodynamique de Bruxelles, ont permis d'éliminer cette incompatibilité apparente. L'interprétation nouvelle fait appel au mécanisme sous-jacent d'intervention des fluctuations. Au voisinage de l'équilibre, celles-ci disparaissent dès leur formation et peuvent donc être ignorées. Toutefois, dans la région non linéaire, certaines d'entre elles peuvent s'amplifier à proximité d'un premier état critique et, conformément à des lois stochastiques, venir perturber l'état macroscopique établi et le déstabiliser. Il en résulte un changement de branche ou bifurcation vers un nouvel état stable pouvant être plus structuré que le précédent devenu instable et, dès lors, éliminé. Des perturbations d'origine extérieure peuvent avoir le même effet. Les structures dynamiques ainsi formées sont essentiellement non isolables des contraintes extérieures imposées, ce qui détermine une distinction fondamentale avec les cristaux qui sont des structures statiques, donc d'équilibre. Comme les structures dynamiques exigent une dissipation constante d'énergie et de matière, Prigogine leur a donné le nom de structures dissipatives. Un premier exemple particulièrement édifiant par sa simplicité est celui de l'auto-organisation cellulaire de H. Bénard, lors de l'apparition de la convection libre dans une couche horizontale de fluide chauffé par le dessous. L'apparition des cellules de convection se produit à partir d'un seuil critique, c'est-à-dire d'un gradient thermique, et donc d'une activité productrice d'entropie suffisamment intense. (Article "Prigogine", Isabelle Stengers, EU 2010)

Les paragraphes suivants sont extaits (ou inspirés) de Multistabilité et épigénèse dans les systèmes biologiques,
M. Laurent, 2007, in Génétiquement indéterminé, Ch3, Editions Quae

Dans l'exemple d'une chaîne de synthèse X -> Y (par exemple ARNm -> protéine) avec une boucle de rétroaction négative (protéine -> transcription), comme c'est le cas pour la ß-galactosidase, la synthèse de Y (protéine) devient oscillante (ainsi que celle de X - ARNm), avec un retard de phase dépendant du type de rétroaction. On remarquera - en tant que biologiste - qu'il est fort difficile de comparer des deux mécanismes en les réduisant chacun à un équilibre (d'un côté la transcription et de l'autre la traduction). Ce modèle chimique présente une grande faiblesse tant que l'on n'aura pas une idée précise de la cinétique des mécanismes en question.

En travaux

La plupart des modèles chimiques actuels intégrent cette dimension stochastique

CONCLUSION

pour un aperçu historique voir la cours de 1èreS

Le modèle de l'opéron lactose est un modèle actuel qui permet de remettre en question la définition du gène comme "unité de fonction".

Les gènes impliqués dans la synthèse d'enzymes constituent une part importante du génome, mais il est maintenant déraisonnable d'imaginer qu'ils pourraient ainsi contrôler la totalité du métabolisme. Si le métabolisme lui-même a été considéré comme un réseau d'équilibres chimiques contrôlés par des enzymes, ce n'est plus le cas désormais. On s'intéresse maintenant au niveau structural (enzymes regroupées temporellement et spatialement en systèmes ou au sein de domaines cytoplasmiques... par exemple). Ce contrôle d'ordre structural peut être sous la dépendance de paramètres physiques. Le temps où l'on cherchait à tout expliquer en terme d'information est révolu.

La raison malmenée, Nissim Amzallag, CNRS Éditions, 2002, p 35

« Contrairement à ce qu'énoncent les paradigmes de la biologie moléculaire, il n'y a pas de correspondance étroite entre un gène et une fonction. Même dans le cas le plus simple, celui des réactions chimiques du métabolisme, le contrôle opéré par les enzymes forme un réseau, et non pas une chaîne de réactions catalytiques. Or, les structures en réseau connaissent plus d'un circuit fonctionnel, si bien que la déficience d'un enzyme est fréquemment contournée par d'autres voies métaboliques. Il n'est donc possible de déterminer une correspondance stricte entre gène et fonction que pour des cas très particuliers, ceux où pour une quelconque raison le réseau de régulation disparaît.
Plus encore, les structures en réseau affichent un comportement non prédictible , c'est-à-dire que l'augmentation d'activité d'un élément du réseau n'entraîne généralement pas de modifications proportionnelles au changement opéré. Ainsi une déficience en un point du réseau entraîne bien dans certains cas une modification profonde, mais elle peut être entièrement compensée dans d'autres cas, et ce en fonction de la structure intime du réseau. Eu égard à ces considérations, il semble donc que les individus sélectionnés comme mutants soient ceux pour lesquels le réseau n'offre pas de possibilité de compensation. Pour étudier intégralement ce phénomène, il faudrait pouvoir analyser les changements génétiques chez tous les individus, indépendamment même du critère de sélection. La chose est bien entendu techniquement impossible. Plus exactement, elle demande un effort inouï qui n'est récompensé par aucun gain significatif. Elle ne présente donc aucun intérêt dans une perspective positiviste.»

au-delà de la cellule

les mutations

L'investigation du métabolisme, et principalement du métabolisme procaryote, tel qu'il a été mené jusqu'alors, à partir d'organismes sélectionnés comme "mutants", et qui sont en fait incapable d'adaptation, est une voie sans issue, même si elle continue de faire l'objet de la majorité des publications, y compris depuis que les physiciens et les mathématiciens s'intéressent aux réseaux métaboliques.

Chez les eucaryotes, chaque gène du protéome, dans un environnement génétique et nucléaire donné, peut conduire à la synthèse d'un produit (ARN) qui, lui-même, conduit parfois à la synthèse d'un polypeptide. Les niveaux de transcription et de traduction peuvent être régulés de façon très globale par la synthèse de grands ARN en grand nombre ou au contraire faire l'objet d'une régulation strictement locale, liée aux environnements nucléaires qui dépendent de la vie de la cellule. Un même gène peut donner différents produits et chaque produit peut avoir des fonctions différentes au cours de la vie de l'organisme ou au niveau de tissus différents.

3.2 - L'expression aléatoire des gènes

En travaux

Source de ce chapitre:
Expression aléatoire des gènes au cours de la différenciation cellulaire, A. Paldi, 2007, in Génétiquement indéterminé, Ch2, Editions Quae

avertissement au sujet de l'indéterminisme expérimental

L'opinion habituelle, qui cadre avec l'opposition kantienne entre déterminisme et liberté, considère que seul le déterminisme est scientifique, ce qui a pour conséquence de confondre "l'indéterminisme scientifique" avec un "déterminisme statistiquement indéterminé" : on ne peut prévoir ou retrouver les étapes d'un phénomène, non pas parce qu'il ne repose pas sur un déterminisme mais parce que les paramètres sont trop nombreux ou trop complexes pour qu'un résultat unique et prévisible en émerge. Le "hasard" kantien, qui est appelé ici "aléatoire", n'est donc pas un indéterminisme ontologique mais juste expérimental.

On est en droit de considérer que cette division kantienne est erronée et qu'en science il existe un vrai indéterminisme qu'on ne peut pas séparer de la liberté.
De la même manière l'opposition entre hasard et finalité repose sur cette même vision kantienne que l'on peut considérer comme erronée. Une fonction décrivant un phénomène vivant est une vraie finalité pour un réaliste.

+ l'exemple de certains gènes lors du développement.... expression aléatoire (Paldi : Le problème de l'accessibilité de l'ADN eucaryote a été pris comme exemple par A. Paldi dans son article pour expliquer l'approche non déterministe du métabolisme que certains biologistes moléculaires proposent.

3.3 - Des gènes à tout faire

En travaux

3.4 - Voie thomienne: l'ADN, mémoire ou point stable des dynamiques de synthèse

Page sur les modèles thomiens

Source principale:
CDRom des œuvres complètes de René Thom à commander sur le site de l'IHES:
http://www.ihes.fr/ jsp/site/ Portal.jsp? page_id=217.

Dans la démarche de biologie théorique proposée dans cette page, la compréhension de l'ADN est inversée par rapport à la démarche d'une théorie informationnelle; on ne pose pas comme premier postulat que l'information va de l'ADN aux protéines (ce qui vient ensuite), mais on s'efforce d'abord de comprendre comment la cellule enregistre, dans l'ADN, ses dynamiques; comment l'ADN est au cœur, comme un centre organisateur, non pas qui dirige, mais qui est comme un point stable des dynamiques de synthèse. Ne peut-on envisager qu'il est vain de croire qu'il y a autre chose dans l'ADN qu'une trace mémorisée (et transmissible ? ... au moins partiellement) des synthèses de la cellule (rien sur la forme, rien sur le mouvement...).

3.41 L'ADN est répliqué contrairement aux protéines

Les acides nucléiques: ADN, ARN
(cours de seconde)

Les caractéristiques chimiques simplifiées de l'ADN (voir cours de seconde) sont supposées connues.

On dit souvent que les acides nucléiques ne peuvent former seuls de grands assemblages macromoléculaires alors que les protéines le peuvent. C'est relativement faux puisque, lorsque l'ADN n'est que peu entouré de protéines (bactéries, certains protozoaires, certains noyaux de spermatozoïdes...), on observe des phases dites cholestériques de filaments plus ou moins orientés. Ces phases sont de même nature que celles observées dans le cas des fibres de cellulose ou de collagène... (voir les travaux d'Yves Bouligand (EPHE, voir articles dans E.U.: phases mésomorphes, cristaux liquides) ou de Françoise LIVOLANT (Laboratoire de Physique des Solides, Université Paris Sud, Orsay); voir la page sur l'ADN condensé.

l'ADN lors des cycles cellulaires
(complément cours 1èreS)

La réplication (ou duplication) de l'ADN est catalysée par de nombreuses enzymes mais le principal complexe enzymatique est l'ADNpolymérase (voir complément cours de 1èreS).

La réplication de l'ADN est dite semi-conservative car, dans chaque molécule issue de la réplication, un brin est néosynthétisé, et un brin est ancien.

Chez les procaryotes il semblerait que la synthèse d'ADN puisse avoir lieu en permanence, même pendant une division.

Chez les procaryotes il pourrait y avoir habituellement plusieurs exemplaires de la molécule d'ADN unique dans chaque cellule (6 pour Escherichia coli).

Chez les eucaryotes la réplication se fait pendant la phase S (dite de SYNTHÈSE) du cycle cellulaire, c'est-à-dire pendant l'interphase, phase de repos nucléaire.

On considère que chaque molécule d'ADN est totalement répliquée et une seule fois avant chaque division chez les eucaryotes. Il y aurait une molécule d'ADN par chromatide de chaque chromosome.

Mais dans tous les cas on pense que la réplication in vivo est un phénomène qui obéit à la loi du tout ou rien (la molécule d'ADN est soit entièrement dupliquée, soit pas du tout). On pense qu'il n'y a jamais dans la cellule des petits morceaux d'ADN en plusieurs exemplaires.

Il est donc probable que la synthèse de l'ADN ne soit pas seulement un mécanisme enzymatique (discontinu avec progression) mais qu'il dépende d'une dynamique plus catastrophique (au sens de Thom et donc un phénomène CONTINU) qui engendrerait ce passage d'une à deux molécules par séparation des brins et synthèse de brins complémentaires.

On sait arrêter la synthèse de l'ADN mais dans ce cas la cellule ne se divise pas et sa dynamique est brisée, ce qui est aussi un argument en faveur d'une explication continue.

Si l'on reprend les dynamiques élémentaires trouvées par René Thom (tableau de la page du cours de 1èreS) on a l'embarras du choix pour générer une duplication à partir du moment où l'on considère un conflit entre deux attracteurs (et donc à partir de la fronce).

Mais René Thom n'a pas proposé de modèle spécifique à la réplication de l'ADN. Il intègre cette duplication dans sa blastula physiologique (voir annexe cours 1èreS) avec les duplications de cellules (mitose) et duplications d'organites (le texte le plus abouti est celui qui se trouve dans Esquisse d'une sémiophysique (Paris 1988). Le livre demande à être lu dans son ensemble même si cette question est particulièrement traitée dans la partie F (Le problème de la duplication des cycles plans, pp 85s). Je ne maîtrise pas encore sa formulation au point d'en faire une explication à destination des élèves... mais j'y travaille.

Enfin, il n'est pas impossible que la réplication de l'ADN bactérien et de l'ADN eucaryote ne soient pas tout à fait équivalent du point de vue des dynamiques étant donné la formation du chromosome des eucaryotes qui est une structure tout à fait originale.

Une fois encore, pour mieux comprendre la différence entre modèles continus et discrets en biologie,
je renvoie à une page sur le continu.

Dans la théorie de l'information génétique on a postulé que la transcription était l'étape clé du contrôle des gènes moléculaires (voir cours 1ère S). De très nombreux modèles actuels de réseaux génomiques sont basés sur cette hypothèse.
Mais il ne manque pas d'arguments qui peuvent faire penser qu'il existe (parallèlement ou en compétition ?) une synthèse d'ARN en grande quantité, y compris des régions de l'ADN répété, qui n'ont pas de sens clairement défini dans la théorie de l'information génétique. On a parlé de synthèse "continue" mais dans le sens où il s'agit de l'intégralité du génome qui serait transcrite en de très nombreux exemplaires, de taille variable. Chaque réplication étant un phénomène discontinu avec plusieurs points d'initiation.

Transcriptional Maps of 10 Human Chromosomes at 5-Nucleotide Resolution, Cheng J. et al. Science 308, 1149-1154 (2005). accessible librement sur internet à l'adresse: http://www.euchromatin.com/ ChengJ01.htm)

Qu'est-ce qu'un gène ?
Helen Pearson, Nature, vol 441, 25 May 2006, 399-401
traduction personnelle ici (p 3)

« Au lieu d'avoir des gènes discrets transcrits scrupuleusement en ARN identiques, la transcription convertirait de nombreux segments du génome en une masse envahissante de rubans d'ARN de différentes longueurs. Les rubans peuvent être transcrits à partir des deux brins de l'ADN contrairement à ce qui est habituellement cru. Certains de ces transcrits viennent de régions déjà identifiées comme contenant des gènes codant pour des protéines. Mais beaucoup de viennent pas de ces régions. "C'est quelque peu révolutionnaire", dit Phillip Kapranov, le collègue de Gingeras. "Nous avons compris que le génome est plein de transcrits chevauchants" ».

En travaux

- enfin, le troisième modèle, déterministe et/ou indéterministe mais continu, où l'ADN est un point stable des dynamiques de synthèse. Ce modèle reste à construire, il n'a été que suggéré par René Thom.

l'ADN est au centre d'une structure cinétique cyclique où les protéines sont synthétisées au bord de la spirale en rotation (attention il ne s'agit pas d'un modèle dans l'espace euclidien mais dans l'espace des phases...voir page sur les modèles thomiens).

Cependant ce modèle repose grandement sur la compréhension du cytoplasme comme une phase fluide ce qui est franchement erroné (voir page sur la cellule).

Il faut donc chercher un modèle plus moderne et plus élaboré

Pour ce qui est de la transcription, un modèle thomien (fronce) est présenté sur la page sur les enzymes

le cycle ribosomial : la synthèse des protéines est une réaction enzymatique

* l'ADN est fragile
Comme molécule l'ADN est une forme chimique relativement fragile. Les liaisons faibles entre les deux brins se rompent facilement ce qui dénature la molécule et surtout la rend plus accessible que sous la forme bicaténaire à des agents chimiques. De plus, les bases azotées sont sensibles aux u.v.. Enfin il existe de très nombreuses modifications de l'ADN (méthylations....) pour lesquelles de nombreux rôles ont été proposés (signalisation, vieillissement...) mais qui restent encore fort mystérieux.
La fragilité de l'ADN est souvent mise en regard avec celle de l'ARN qui est considéré comme plus stable (notamment du fait de la présence de l'uracile à la place de la thymine). La plupart des molécules d'ARN sont cependant bicaténaires au niveau de séquences palindromiques. Par contre leur durée de "vie" semble sensiblement plus courte que celle des ADN et l'on observe pas les phénomènes de méthylations et autres modifications de l'ADN. Si certains ont pu proposer des théories où l'ARN est considéré comme primitif par rapport à l'ADN dans un scénario de l'apparition de la vie; ces théories restent encore peu fondées.

Les chromosomes aussi sont fragiles, et même s'il ne contiennent qu'environ 50% d'ADN, la présence de très nombreux sites fragiles que l'on commence à recenser, est un argument en faveur d'un remaniement permanent de ces structures.

voir chromosomes

Pour un survol de la partie historique, voir la partie 1.1 de la page du cours de 1èreS.

* dans la théorie de l'information génétique on pense que c'est la séquence de l'ADN qui a un sens... dans une théorie morphodynamique, taille, forme, organisation spatiale en sous-domaines, origine, emplacement,..., sont autant d'éléments qui donnent des sens.
on n'a aucun moyen de savoir si la séquence de l'ADN d'une cellule change au cours du temps....les outils et techniques de séquençage ne permettent pas de donner une image réelle... et la précision varie d'une technique à l'autre... en travaux

Quelques postulats de la biologie moléculaire remis en cause:
- la séquence de l'ADN (ou information génétique) est stable chez un individu
- elle est identique pour toutes les cellules d'un individu...

voir page sur l'identité biologique de l'homme

ADN grand voyageur, brève d'Olivier Donnars, La Recherche, 413, nov 2007, 14-15

Equipe travaillant sur les réversions sexuelles de crustacés isopodes suite à l'infection par Wolbachia: Laboratoire de Génétique et Biologie des Populations de Crustacés (UMR 6556) http://ecoevol.labo.univ-poitiers. fr/spip.php? rubrique31

voir l'article « la bactérie qui rend femelle» La Recherche, n° 293 décembre 1996 http://ecoevol.labo.univ-poitiers.fr/ IMG/pdf/articles_ cloportes_ 4-2.pdf

Certains organismes eucaryotes pluricellulaires (plantes et animaux), qualifiés de symbiotes obligatoires, nécessitent une infection bactérienne pour que leur lignée ovocytaire ou leurs graines se développent. D'autres symbioses, comme celle de bactéries du genre Wolbachia avec de nombreux arthropodes et nématodes, facultatives, interviendraient dans le contrôle de la fécondité des hôtes (l'infection conduisant parfois à une réversion sexuelle des femelles en mâles, voir références dans la colonne ci-contre <----).

On se doutait que l'interaction hôte-symbiote était très forte mais on a découvert, dans le cas de la bactérie symbiotique Wolbachia pipientis, que la bactérie laissait des traces de son passage dans le génome même des cellules eucaryotes, mêmes celles qui ne contenaient plus d'endosymbiotes (voir résumé de l'article ci-contre --->).

Widespread Lateral Gene Transfer from Intracellular Bacteria to Multicellular Eukaryotes, Julie C. Dunning Hotopp et al., Science, 317, 21 sept 2007, 1753-1756

Mais les résultats génétiques obtenus sont prudemment à mettre en regard avec les études physiologiques et écologiques menées par ailleurs pour éviter encore une fois de retomber dans le tout génétique (comme le suggère une fois encore la conclusion conventionnelle du résumé ci-contre) : pour moi l'ADN étranger est la marque des fonctions nouvelles et non la cause.