II. Mécanismes de l'immunité (1ère partie)

Nouveau cours 2008 : généralités - SIDA -VIH
Tout ce chapitre correspond à une refonte des éléments du programme dans un souci de cohérence avec la conception de la vie présentée dans le cours de seconde.

Etymologiquement (Petit Robert, 1984) il semblerait que le terme d'immunité vienne du latin immunitas: exempté de charge (munus), sens datant de 1276: plus récemment (1866) l'immunité recouvre les mécanismes de défense d'un organisme vis-à-vis d'un organisme pathogène (du grec pathos=malheur ou souffrance). D'une façon plus générale, l'immunité biologique semble avoir pris maintenant un sens positif et correspondre actuellement à l'ensemble des mécanismes développés par un organisme pour se maintenir en bonne santé (immun dans le sens de sain). La définition de l'encyclopédie Hachette multimédia par exemple (1996) est caractéristique : l'immunité est la "propriété que possède un organisme vivant de développer des moyens spécifiques de défense (naturels ou acquis) contre un agent pathogène extérieur (infectieux, toxique, tumoral) ou contre un corps étranger (greffe, cellule d'un autre individu)". Ou encore celle d'"Immunologie" de Revillard (De Boeck Université, 1995): "L'immunité est l'ensemble des mécanismes biologiques permettant à un organisme pluricellulaire de maintenir la cohérence des cellules et tissus qui le constituent, et d'assurer son intégrité en éliminant les substances étrangères et les agents infectieux auxquels il est exposé". Ce genre de définition à rallonge prouve que le domaine de l'immunité est mal défini. Dans un contexte encore plus général, l'immunité doit être traitée comme faisant partie des relations entre espèces (relations inter spécifiques) qui, elle-même, font partie du travail de relation des êtres vivants (voir fiche "diversité du vivant").

On a donc d'une part l'aspect "défense-maintien de la cohérence-survie" vis-à-vis d'une agression et d'autre part, maintien de l'"intégrité". Ces deux questions ne sont pas forcément liées. En ce qui concerne l'intégrité, il faut avant tout définir l'identité de l'organisme. Dans ce chapitre nous ne traiterons que l'immunité humaine mais il est évident que la plupart des concepts proposés peuvent être élargis à d'autres organismes pluricellulaires (y compris les végétaux (plantae) pour lesquels les connaissances sont encore peu nombreuses.. du moins pour ce que j'en sais).

Une bonne part des concepts immunitaires vient de résultats d'expériences réalisées chez des animaux de laboratoire, essentiellement des Mammifères mais on connaît un système immunitaire chez tous les vertébrés. Dans quelle mesure les connaissances acquises chez ces animaux sont extrapolables chez l'homme: c'est encore une fois les résultats des pratiques médicales qui nous l'indiquent mais il faut être prudent et penser que l'on travaille souvent avec un "modèle animal" et non avec des résultats obtenus chez l'homme.

 Pour une petite entrée sur la notion de maladie et de santé voir une page à l'attention des élèves de terminale curieux.

1. A la recherche de l'identité de l'homme

Comme nous l'avons présenté dans le cours de seconde les trois niveaux du vivant sont inséparables. On distingue alors une identité génétique qui se traduit par une identité moléculaire, ce que le programme résume par le terme "marqueurs du soi". Il existe ensuite une identité cellulaire (qui détermine aussi une identité tissulaire et même organique qui dépasse le simple niveau moléculaire); c'est le domaine d'étude des greffes par exemple ou des cancers. Enfin, on distingue le niveau de l'organisme entier pour lequel on peut parler d'identité biologique. C'est à se niveau que l'on peut étudier par exemple l'intégration de l'individu au sein de l'écosystème, ses moyens de défense nécessaires à sa survie... etc. Par souci de "coller" au programme nous ne pourrons développer de façon harmonieuse chaque partie mais on s'efforcera tout de même de balayer la question le plus largement possible.

1. L'identité biologique
   Tout individu peut être reconnu par des traits qui lui sont spécifiques, des traits matériels (forme du nez, empreintes digitales, forme des oreilles...) ou comportementales (voix, gestes...). En l'état actuel de nos connaissances ces traits personnels ne sont pas réductibles à un déterminisme ni génétique, ni cellulaire. L'inégalité des humains devant la maladie est un élément incontournable et il est simpliste et même dangereux de vouloir expliquer toutes ces individualités par des différences génétiques. Chaque individu participe à la construction de sa propre personnalité sans qu'elle soit déterminée de façon absolue. La résistance de chacun à différentes maladies dépend d'une part de son histoire, des différents contacts qu'il a pu avoir avec différents antigènes (ou éléments déclenchant une réaction immunitaire), et d'autre part du terrain biologique, c'est-à-dire d'un ensemble d'interactions complexes qui font qu'il présente plus ou moins telle ou telle aptitude à la défense contre tel ou tel antigène.
2. L'identité cellulaire, tissulaire et organique
   L'identité au niveau des cellules et des tissus est essentiellement étudiée à partir de greffes et surtout de greffes sanguines (en effet le sang est un tissu... liquide). Cette identité est un des aspects de la différenciation, thème trop vaste pour être abordé ici.
   

   GREFFE

   Une greffe est le prélèvement d'un tissu ou d'un organe chez un donneur et sa transplantation chez un receveur sans établir de chirurgicalement connections (anastomoses) vasculaires (par exemple: la peau, la cornée, la moelle osseuse...). On parle d'autogreffe lorsque le donneur et le receveur sont le même individu, de greffe syngénique lorsque ce sont de vrais jumeaux (monozygotes), d'allogreffe lorsqu'ils sont de la même espèce et de xénogreffe lorsqu'ils sont d'espèces différentes.

   TRANSPLANTATION

   Une transplantation est le prélèvement d'un tissu ou d'un organe chez un donneur et sa transplantation chez un receveur avec rétablissement chirurgical de la continuité vasculaire (rein, coeur, foie, pancréas, poumon, coeur-poumon...).

   
   Voici quelques expériences qui pourront aider à présenter les différents niveaux d'étude.

   Expériences		pistes d'interprétations
   1	Une greffe de peau (épiderme et derme) réalisée entre deux souris issues de parents différents est immanquablement suivie d'un rejet plus ou moins rapide (le rejet se caractérise par une mort du greffon du à une absence de vascularisation, et à l'infiltration du greffon par des cellules immunitaires (lymphocytes, macrophages) qui provoquent la mort des cellules du greffon).	Il y a reconnaissance et destruction d'une peau étrangère par le système immunitaire du receveur
   2	Une greffe d'épiderme seul sans cellules de Langerhans (uniquement les kératinocytes cultivés in vitro) réalisée entre deux individus issus de parents différents est , en principe, non rejetée.	Les kératinocytes cultivés in vitro ne sont pas reconnus comme étrangers: soit ils perdent leur spécificité lors de leur culture, soit ils ne possédent pas de marqueurs de l'identité reconnue lors de greffes; ce qui peut s'exprimer ainsi: en absence d'élément du système immunitaire du donneur il n'y a pas de reconnaissance d'un tissu par le système immunitaire du receveur.
   3	Chez des souris mutantes qualifiées de nude (nu//nu) et dépourvues de thymus fonctionnel (entre autres anomalies...) ou chez qui on supprime le thymus dès la naissance et que l'on irradie enfin fortement (l'irradiation provoque la destruction des cellules souches immunitaires de la moelle osseuse), une allogreffe de peau est toujours acceptée.	La reconnaissance de peau étrangère et son acceptation ou son rejet par la souris est sous le contrôle simultané et indissociable de deux organes essentiels : le thymus et la moelle osseuse.
   4	Si l'on déplace certains tissus chez un même individu (comme par exemple du tissu musculaire) et qu'on les greffe au sein d'une autre structure (par exemple entre les couches de l'épiderme), le greffon dégénère. Les tissus greffés sont rapidement détruits par des cellules immunitaires de type lymphocytes et phagocytes (du grec phagein = manger).	Il existe des mécanismes de reconnaissance de lignées cellulaires différenciées au sein de l'organisme. On ne peut pas ajouter des cellules différenciées d'une autre lignée à une population cellulaire homogène.

   
   L'identité cellulaire passe donc par la reconnaissance, par le système immunitaire, de caractéristiques cellulaires qui peuvent aussi bien être cytoplasmiques que génétiques. L'identité cellulaire qui passe par la mémoire cytoplasmique n'est pas qu'une simple suggestion sans aucun fondement expérimental. Elle résulte de la profonde unité du vivant que nous avons abordé au sujet des mécanismes du vivant (la vie au travail). Les études expérimentales embryologiques réalisées par le Professeur Rosine Chandebois permettent d'en saisir les principes qui sortent cependant du cadre de ce cours. Je ne peux que vous suggérer de vous reporter à ses ouvrages (voir bibliographie, notamment "Le gène et la forme").

   Remarques :

   • On lit parfois que les grossesses sont des cas d'allogreffes qui sont tolérées pendant un certain temps.
     Une suggestion qui change tout:
     En terme d'identité cellulaire le fœtus n'est PAS une allogreffe. Étant donné la faible participation du cytoplasme du spermatozoïde à la fécondation, on peut affirmer que l'identité cytoplasmique de la cellule œuf est avant tout celle de l'ovocyte et donc celle d'une cellule maternelle. L'identité cellulaire du fœtus est celle de sa mère. Il y a alors autogreffe et non allogreffe.
     Remarque:
     Mes élèves me font remarquer à juste titre qu'ils sont choqués par le terme de greffe. La participation essentielle de la cellule sexuelle maternelle (ovocyte II) à la conception et la profondeur de ce travail de reproduction intimement lié à la dimension maternelle de la nature féminine, ne sont pas pris en compte dans ce mot. La gestation en terme immunitaire devrait à mon sens être pris d'une part comme une éducation du système immunitaire de l'enfant par celui de sa mère et d'autre part en terme de protection : la grossesse me semble être avant tout un développement protégé d'un embryon au sein de l'organisme maternel. Le terme de parasite que l'on applique parfois au foetus n'est aussi qu'un pâle reflet de l'originalité des relations entre la mère et l'enfant.
     Interprétation : la "cohabitation" des systèmes immunitaires maternel et foetal, qualifiée de façon excessive de tolérance, est largement inexpliquée actuellement si l'on ne raisonne qu'en terme d'identité génétique. Dans ce cas en effet le fœtus possède à la fois l'identité paternelle et maternelle. Mais il est probable que l'on fasse fausse route. L'identité immunologique cellulaire étant celle de la mère, il n'y a plus aucun problème sauf justement pour l'identité génétique (voir ci-dessous). Des hématies fœtales passent dans le sang de la mère en fin de grossesse et lors de l'accouchement. Elles induisent la production d'anticorps (substances défensives sécrétées par les plasmocytes comme nous le verrons plus tard) dirigés contre les antigènes (marqueurs membranaires) des globules rouges du fœtus. C'est ce qui intervient notamment lorsque la mère est de groupe sanguin rhésus négatif et que son enfant est de groupe rhésus positif.
   • Le développement des techniques moléculaires fait parfois oublier les caractéristiques mécaniques d'une cellule. Par exemple si l'on étudie le vieillissement des hématies. Il est certes très intéressant de rechercher des marqueurs moléculaires membranaires du vieillissement qui seraient reconnus par les macrophages, mais il est tout aussi intéressant de s'intéresser aux propriétés mécaniques d'une hématie vieillissante : perte d'élasticité tout simplement amenant une moindre déformation et peut-être le blocage au niveau d'un capillaire étroit (comme certains capillaires de la rate qui jouent le rôle de filtres)... De la même façon, le gonflement d'une cellule activée peut expliquer un changement de surface qui puisse être reconnu par un autre type cellulaire ou tout simplement encore son blocage au niveau d'un capillaire lymphatique étroit la mettant en contact avec d'autres cellules.
     
3. L'identité génétique, support de l'identité moléculaire
   Les immunologistes, toujours dans le cadre des interprétations de greffes, principalement sanguines, se sont dotés des outils du génie génétique (voir cours de spécialité). Le but étant de TROUVER des MARQUEURS MOLÉCULAIRES DE L'IDENTITÉ DE L'ORGANISME, c'est-à-dire des molécules suffisamment variables d'un individu à l'autre pour être originales chez chacun, mais pourtant constantes chez toutes les cellules d'un même organisme.
   Parmi les nombreuses substances chimiques qui différent entre le donneur et le receveur d'une greffe, on a très tôt (années 1950) reconnu un groupe d'antigènes tissulaires codés par des gènes polyalléliques définissant les systèmes d'histocompatibilité. Par exemple le système des groupes sanguins ABo (de Landsteiner) correspond à des molécules tissulaires (ici le tissu est un peu particulier, c'est un liquide : le sang) très fortement antigéniques.
   

   Les groupes sanguins de Landsteiner - le système ABo (Karl Landsteiner (1868-1943) découvrit les groupes sanguins ABo en 1900 et le système rhésus en 1940)

   Cellules: uniquement les globules rouges (hématies) humains (?)

   Molécules antigéniques: (cf Bordas TS, p 88 n°5 ) Glycolipides ou glycoprotéines insérés dans la membrane des hématies: le marqueur A diffère du marqueur B par un N-acétyl-glucosamine à la place d'un galactose; le marqueur o ne possédant aucun de ces deux sucres à l'extrémité de sa chaîne glucidique. Ces éléments de la chaîne glucidique sont accrochés par des enzymes aux molécules porteuses au sein de l'appareil de Golgi et du réticulum endoplasmique lisse lors de la maturation des composants membranaires.

   Gènes: les groupes sanguins ABo semblent déterminés par un gène lié au chromosome 9 et présentant trois allèles. Les marqueurs A et B peuvent être exprimés simultanément chez les individus de groupe AB, on dit que ces caractères sont codominants. Le caractère o est récessif vis à vis des deux autres marqueurs : il peut être présent à la fois avec les marqueurs A ou B mais n'apparaît que lorsqu'il est seul (homozygote o//o).

   Réaction antigénique: des sangs possédant les marqueurs A et B seuls ne peuvent se mélanger sans que l'on observe une réaction d'agglutination (les hématies se collent les unes aux autres et forment de petits amas). Seuls sont miscibles (compatibles) des sangs de même groupe (transfusion isogroupe) ou de o vers n'importe quel receveur (donneur universel). Le groupe o ne peut recevoir que du groupe o sous peine d'agglutination du sang transfusé (accident transfusionnel extrêmement fréquent avant la découverte des groupes sanguins et du respect des lois de transfusion précisées ci après). Le groupe AB est le receveur universel car il n'agglutine pas les hématies du donneur quelque soit son groupe. Les substances chimiques du sérum responsables de l'agglutination sont les anticorps ou agglutinines. Elles sont sécrétées par l'organisme en réponse aux marqueurs sanguins non présents chez le receveur : un individu de groupe A pouvant sécréter des anticorps anti-B et un individu de groupe B des anticorps anti-A. Les individus de groupe AB ne sécrètent ni anti-A ni anti-B et les individus de groupe o peuvent sécréter les deux types d'agglutinines. On a pu ainsi réaliser par le passé des transfusions sanguines entre groupes différents en notant que les accidents transfusionnels (agglutinations) dépendaient surtout des marqueurs du donneur et des agglutinines du receveur. Effectivement, on peut imaginer que le sérum du donneur, et donc ses agglutinines, sont diluées dans celui du receveur et donc incapables d'agglutiner les hématies de ce même receveur. Actuellement , on ne fait plus que des transfusions isogroupes. Les anticorps anti A et anti B sont produits par les lymphocytes B comme nous le verrons plus tard. Remarque : Normalement les anticorps ne sont produits qu'en présence d'un antigène. Les groupes sanguins semblent constituer une exception. On pense que les anticorps seraient sécrétés en réponse à des antigènes des micro-organismes de la flore intestinale... L'absence d'anticorps dirigés contre les antigènes de ses propres hématies n'est pas non plus un fait clairement expliqué. Les théories présentant les différents clones de lymphocytes supposés présents dans l'organisme ont été retirées avec raison du programme.

   
   Le système d'histocompatibilité le plus connu est le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), les autres étant qualifiés de mineurs.

   Le CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) Une difficulté de vocabulaire bien lourde à traîner : le terme de CMH désigne un groupe de gènes. Les antigènes (molécules marqueurs de surface des cellules) sont donc des produits du CMH. MAIS CE NE SONT PAS LES SEULS. Il est donc interdit de parler des molécules du CMH pour désigner les seuls produits antigéniques de surface; par contre il est très fréquent de parler des molécules HLA, ce qui est pourtant tout autant un abus de langage.

   Découverte: C'est Jean Dausset qui, en 1958, fait la première description de ces antigènes à la surface des globules blancs sanguins (leucocytes) à partir de l'analyse de réactions d'agglutination obtenues avec des sérums de sujets immunisés à l'occasion de transfusions sanguines. Le système de gènes codant pour ces antigènes a été depuis lors étudié en détail et nommé HLA (Human Leucocyte Antigens). Découvert aussi chez d'autres espèces de Mammifères, notamment chez la souris où il est appelé H2, on le qualifie de façon générale de CMH ou complexe majeur d'histocompatibilité.

   Gènes et produits: Les gènes du CMH chez l'homme (système HLA) forment un groupe multigénique, multiallélique et d'expression codominante. Ils sont localisés sur le bras court du chromosome 6. Ils codent pour des marqueurs de surface de nombreuses cellules mais aussi pour des enzymes, pour certains éléments du complément (ensemble de protéines du sérum intervenant dans la réaction immunitaire comme nous le verrons plus loin), pour des molécules intervenant dans la communication entre cellules immunitaires ou encore pour des enzymes intervenant dans le métabolisme de la cellule. Leurs produits ne sont donc pas tous des molécules intervenant dans la seule immunité... Le nombre de gènes connus est voisin de 30 (d'où le terme de multigènique). Pour chaque gène connu la liste des allèles détectés par des méthodes utilisant les sérums ne cesse de croître. Elle peut aller d'une dizaine à plusieurs dizaines d'allèles (famille multiallélique). Cette variabilité est qualifiée de polymorphisme : on recense plus de 1010 combinaisons allélique possibles chez un individu. Il existe d'autre part des mécanismes originaux de conversion génique par échange de séquence d'ADN entre gènes qui ont été mises en évidence lors de la maturation de certaines cellules...Bref tout cela est fort complexe.

   Les molécules HLA, antigènes membranaires

   Antigènes : Ce sont des glycoprotéines formées de deux chaînes . Leur structure quaternaire (disposition dans l'espace) est connue pour la plupart d'entre elles.Les molécules HLA que l'on trouve à la surface de la majorité des cellules comportent une chaîne invariable (ß2 microglobuline) insérée dans la membrane et liée de façon non covalente à une chaîne lourde (a) polymorphique située à l'extérieur de la cellule et qui présente une cavité dans laquelle peuvent venir s'insérer de petits peptides d'environ 9 acides aminés. Les molécules HLA sont formées de deux chaînes polymorphiques (a, b) comportant chacune deux domaines extra-membranaires présentant aussi une cavité extérieure à la cellule et pouvant contenir de petits peptides. Une chaîne légère invariable (li) est associée aux deux chaînes précédentes sur la face interne de la membrane.

   Cellules : Un premier groupe de molécules HLA (classe I) est présent à la surface de la plupart des cellules nucléées de l'organisme (104 à 5x105 molécules par cellules mais pratiquement absentes des hématies et des cellules nerveuses, des cellules des glandes salivaires ou encore des cellules embryonnaires au début du développement...). Un autre groupe (classe II) est formé de molécules HLA dont la présence est strictement limitée à certaines cellules de l'organisme intervenant dans l'immunité (105 molécules par cellule par exemple pour les lymphocytes , les phagocytes, les cellules de l'épithélium (tissu de revêtement) intestinal ou encore de l'épithélium respiratoire. Cette répartition prouve clairement que les molécules HLA ne peuvent pas être considérées comme des déterminants exclusifs du soi, compris comme identité biologique (ni de l'identité moléculaire d'ailleurs).

   Gènes : La chaîne invariante légère (ß2 microglobuline) des molécules HLA du premier groupe est codée par un gène, qui ne fait pas partie du CMH, et présent sur le chromosome 15. La chaîne lourde (a) est codée habituellement par 3 gènes du CMH et donc situés sur le chromosome 6. Les chaînes polymorphes des molécules HLA du second groupe sont codées par des gènes du CMH, entre 23 et 25, regroupés en trois régions (DR, DP et DQ). La chaîne invariable li est codée par un gène localisé sur le chromosome 5. Il existe un déséquilibre de liaison spécifique à certaines populations. En effet, on observe des différences entre groupes ethniques, certains allèles se retrouvent plus fortement associés dans certaines populations que ne le voudrait une distribution aléatoire.... C'est encore une preuve de la manipulation des gènes par la cellule et du fait que l'on travaille toujours sur une interprétation chromosomique de la liaison de tel ou tel caractère...

   Rôles : Les molécules HLA du premier groupe (classe I) sont supposées être responsables de la présentation des peptides (9 aa) issus de la dégradation permanente par chaque cellule de ses propres protéines (protéines endogènes). La cellule présenterait ainsi en surface en permanence des fragments des protéines qu'elle synthétise. Ces protéines seraient bien sûr modifiées dans le cas d'une infection virale, la cellule synthétisant alors les protéines virales. Les molécules HLA du second groupe (classe II) sont supposées présenter des peptides (9 aa) qui sont issus du milieu extérieur, ont été absorbés par la cellule (endocytose) puis dégradés. Il semblerait qu'il existe un seuil à partir duquel la présentation des peptides provoque une réaction immunitaire. Il serait d'environ de 200 molécules HLA associées au même peptide. La plupart des peptides présentés par les molécules HLA sont des fragments de ces mêmes molécules HLA. De nombreuses séquences de peptides sont identiques (homologues) à celles de peptides de micro-organismes. Enfin, si le nombre théorique de peptides possible est de 5.1011 (9 aa parmi 20 aa) , il semble que le nombre réél est beaucoup plus restreint du fait de leur aptitude ou non à établir des liaisons avec les molécules HLA (essentiellement par 2 aa de la cavité des molécules HLA).

   Déterminer les différents allèles pour les systèmes d'histocompatibilté s'appelle faire un groupage ou typage ABO ou HLA par exemple.
   En conclusion: on est encore assez loin d'avoir une idée très précise de l'identité moléculaire d'une cellule, d'un organe et encore moins d'un organisme. Les produits du CMH se sont avérés être très complexes et si leur rôle dans le déclenchement de la réponse immunitaire spécifique devient de plus en plus clair (voir plus loin), leur rôle comme marqueur du soi moléculaire devient par contre de plus en plus flou.
   

   En résumé: (à illustrer à l'aide du schéma Bordas p 101 mais, attention, les 3 cas présentés sont ceux des "molécules du CMHI)") * des glycoprotéines membranaires dites "molécules du CMHI" (car associées pour une partie de leurs chaînes protéiques aux gènes du CMH de classe I portés par le chromosome 6) présentent en permanence à la surface des membranes de presque toutes les cellules de l'organisme des fragments (9 aa) des peptides que la cellule fabrique (peptides endogènes). (Les cellules qui ne portent presque pas de ces molécules sont les hématies, les cellules nerveuses, les cellules embryonnaires...). On parle abusivement dans les manuels scolaires de "présentation du soi ou du soi modifié" (si l'on pense aux molécules du CMH modifiés par les peptides) pour les cellules synthétisant des protéines habituelles et de "présentation du non-soi" pour des cellules synthétisant des protéines anormales. Il serait plus juste de parler de présentation de l'activité de synthèse des protéines de la cellule. On le comprend comme un moyen d'exposer pour chaque cellule un reflet de son activité de synthèse protéique, afin que d'autres cellules, les cellules immunitaires, puissent détecter la présence de peptides anormaux. La surveillance immunitaire étant dirigée vers presque toutes les cellules nucléées. * des glycoprotéines membranaires dites "molécules du CMHII" (car associées pour une partie de leurs chaînes protéiques aux gènes du CMH de classe II portés par le chromosome 6) présentent en permanence à la surface des membranes de presque toutes les cellules immunitaires (lymphocytes, phagocytes, cellules du système lymphoïde associé aux muqueuses) des fragments (9 aa) des peptides captés dans le milieu intérieur de l'organisme (peptides exogènes), la cellule les internalisant (endocytose) et les fragmentant. On ne dissocie pas ce rôle dans les manuels scolaires de la "présentation du non-soi", ce qui est dommage. Ceci est une véritable activité de surveillance ou de veille des cellules immunitaires dirigée vers les protéines circulant dans le milieu intérieur. Une représentation TOTALEMENT THÉORIQUE des "molécules du CMH" (ces molécules ne sont pas codées que par les gènes du CMH qui codent par ailleurs pour de très nombreux autres produits; de plus ces molécules sont des glycoprotéines et pourtant les gènes qui codent pour l'ajout des chaînes polysaccharidiques (enzymes) ne sont pas évoqués; enfin il est clair que s'il est indispensable de séparer les deux classes de molécules) Pour les élèves de terminale: une représentation uniformisée de "molécule HLA", que j'emploirais désormais. Remarque: les molécules du CMH (sans faire de distinction de classe) ou molécules HLA sont donc présentées en terminale comme des marqueurs du soi qui sont modifiés (soi modifié) par la présentation de déterminants antigéniques. A un sujet du type: "vous présenterez la notion de soi biologique et le rôle de ses marqueurs dans la réponse immunitaire" il faudrait traiter, sans hésitation, les "molécules du CMH" (différenciées ou non) et leur rôle dans la réponse immunitaire. Un antigène (Ag) est une molécule déclenchant pas sa structure une réaction immunitaire (reconnaissance par les cellules immunitaires et réponse immunitaire spécifique - voir plus loin). Un déterminant antigénique désigne plus précisément le fragment de l'antigène qui a le rôle antigénique. Remarque: Lorsque l'on parle de "présentation des déterminants antigéniques en association avec le soi (les molécules du CMH)" on fait ce me semble deux erreurs: les petits peptides présentés avec les "molécules du CMH" ne sont pas des antigènes s'ils ne déclenchent pas de réaction immunitaire. Et ensuite les "molécules du CMH" ne sont pas des marqueurs du soi (ni même du soi génétique), mais par contre les petits peptides le sont en quelque sorte.

Remarque concernant les greffes:
Les règles de sélection des organes à greffer sont toujours un compromis entre les facteurs moléculaires (histocompatibilité), l'état physiologique de l'organe et surtout du donneur et l'urgence de la greffe. Pour toutes les greffes on respecte la comptabilité ABO essentiellement pour éviter de défavoriser les individus dont les groupes sont les plus rares. Les incompatibilité au niveau des produits des gènes du CMH NE SONT JAMAIS UNE CONTRE-INDICATION à la TRANSPLANTATION d'organes. On observe cependant que le pourcentage de survie des greffons à long terme augmente légèrement en fonction du nombre d'identités A, B (gènes codant pour la chaîne a des molécules HLA de classe I) et DR (région comportant de nombreux gènes codant pour les deux chaînes polymorphiques des molécules HLA de classe II) entre donneurs et receveurs. Les greffes de moelle osseuse sont le plus souvent pratiquées entre frères et sœurs génotypiquement HLA identiques, sans tenir compte des groupes sanguins ABo.

Remarque importante:
Actuellement il semble qu'une vision très différente de l'identité de l'organisme prédomine dans la communauté scientifique : l'ensemble des molécules du système immunitaire du groupe des anticorps formerait en quelque sorte une image à la fois du monde extérieur et du monde intérieur de l'organisme. Ces concepts, très théoriques, ne sont heureusement pas au programme.

2. l'homme, milieu de vie

L'homme forme un volume qui n'est pas simple et dont les limites ne sont pas facilement définissables. Classiquement on distingue 3 volumes qui forment des milieux de vie différents: le milieu extérieur (la peau étant la surface de contact de l'homme avec le milieu extérieur), le milieu extérieur internalisé (cavités internes en relation directe avec le milieu extérieur par au moins un orifice : bouche, tube digestif, vessie et canaux urinaires et génitaux, utérus chez la femme, conduit auditif, fosses nasales, trachée artère et poumons...; les surfaces de contact sont humides (recouvertes de mucus) et moins protégées que la peau) et le milieu intérieur (avec des liquides internes: sang et lymphe). Voici quelques éléments sur ces milieux, préliminaires indispensables pour comprendre le lieu où se déroule la réaction immunitaire.

2.1 Une surface séche peu franchissable : la peau

La peau comprend deux couches d'inégales épaisseur (vois schéma ci-dessous). La plus externe, l'épiderme, comprend une couche de cellules de Malpighi (dont la couche basale est formée de cellules souches qui se divisent sans cesse et assurent le renouvellement complet de l'épiderme en environ 20 jours) mais aussi des mélanocytes (cellules pigmentaires), des cellules interveant dans l'immunité (cellules de Langerhans) et des terminaisons nerveuses libres. A la surface se l'épiderme on observe des couches de cellules kératinisées (ou kératinocytes, qui synthétisent et stockent à l'intérieur de leur cytoplasme la protéine (kératine) jusqu'à en mourir) : c'est la couche cornée. Cet épiderme forme une barrière qui limite avant tout les pertes d'eau par l'organisme (il se dessécherait sinon car il vit en milieu aérien). Les couches kératinisées sont effectivement imperméables à l'eau mais pas aux gaz (la peau respire mais l'homme rejette moins de 1% de son CO2 produit par respiration par la peau (Schmidt-Nielsen, p 27)). Cette barrière empêche aussi des corps étrangers de pénétrer dans l'organisme. Mais comme toute défense, elle a des points faibles : d'une part les indispensables orifices d'échange (entre le milieu intérieur et le milieu extérieur) et d'autre part sa fragilité plus ou moins grande selon les zones considérées.Vient ensuite le derme, irrigué et innervé, comportant les organes sensitifs comme les corpuscules tactiles de Pacini (voir cours de seconde), et des glandes comme le follicule pileux sécréteur du poil ou les glandes sudoripares (ou sudorales) ou encore les glandes sébacées qui sont associées aux poils. La peau repose sur des tissus sous-cutanés (hypoderme) contenant notamment les couches de graisse (tissu adipeux formé de cellules adipeuses ou adipocytes stockant les graisses).

"Coupe schématique de peau humaine reposant sur une couche de graisse" ou "lard d'homme"
(pour la petite histoire, on notera que la contraction du muscle horripilateur (muscle lisse) provoque l'arrection (redressement) du poil intervenant par exemple dans la chair de poule chez l'homme, ou, plus efficacement, dans l'épaississement de la couche de fourrure et donc d'un matelas d'air isolant chez les mammifères à fourrure)

2.2 Une surface humide vulnérable : les muqueuses

Une muqueuse est, du point de vue histologique (l'histologie (du grec histos = tissu) est l'étude des tissus), un épithélium (du grec epi = sur et thêlé = mamelon) c'est-à-dire un tissu de revêtement aux cellules adjacentes. Considéré du point de vue fonctionnel c'est à la fois une barrière et une zone d'échange... bref il intervient dans le travail de relation de l'organisme. Une muqueuse est donc un épithélium maintenu humide (elle sécrète du mucus d'où son nom). Elle revêt les organes en communication avec le milieu extérieur, c'est vraiment l'interface "organisme - milieu extérieur internalisé".

En voici un exemple, non pas pour le mémoriser mais pour comprendre ce qu'est le lieu de vie de nombreux microorganismes et donc un point de pénétration préférentiel des germes pathogènes dans le milieu intérieur.

"Schéma simplifié de deux replis intestinaux" ou "tripe d'homme"
(Pour se rendre compte de la surface d'échange générée par le système de replis et villosités, on peut citer le chiffre estimé d'environ 300 m² pour les 4 à 6 mètres d'intestin chez l'homme). La muqueuse comporte essentiellement les cellules absorbantes (entérocytes) renouvelées en permanence (la totalité de l'épithélium intestinal est renouvelé tous les trois à cinq jours), les cellules sécrétrices de mucus ainsi que d'autres cellules sécrétrices aux rôles plus ou moins bien connus. Dans la sous-muqueuse on trouve les vaisseaux sanguins très nombreux ainsi que d'innombrables capillaires lymphatiques. C'est aussi le tissu qui est innervé. La lumière intestinale n'est pas un vide mais elle est comblée par les matières en cours de digestion englobées dans les sécrétions muqueuses, la "flore" intestinale... etc. La quantité d'air (et surtout de gaz produit par les réactions métaboliques fermentaires des micro-organismes) est très réduite.

2.3 Des liquides internes très protégés : sang et lymphe

Les tissus liquides de l'organisme sont essentiellement le sang et la lymphe. Le sang vous est souvent plus familier mais la lymphe, vue pourtant en classe de troisième théoriquement, demande à être étudiée rapidement.

"Les trois compartiments liquidiens de l'homme" ou "le milieu intérieur"
(sang - lymphe intersiticielle libre - lymphe circulante canalisée). Le sang est un tissu (composé de cellules réalisant une même fonction) dans un liquide (le plasma : après coagulation, le plasma, dépourvu d'une protéine : le fibrinogène, constitue le sérum) qui est en mouvement: il circule grâce à la pompe cardiaque et aux propriétés élastiques des vaisseaux (voir programme de spécialité). Sous pression, les liquides sanguins filtrent à travers la paroi des capillaires sanguins (qui retient les grosses protéines et bien sûr la plupart des cellules) et vont constituer le liquide interticiel ou lymphe intersticielle. Certaines cellules comme les macrophages sont capables de passer entre les cellules de l'endothélium des vaisseaux sanguins et passer dans les tissus. C'est le cas des monocytes circulants dans le sang qui deviennent alors des macrophages dans les tissus. De nombreux déchets comme le CO2, diffusent à nouveau vers le sang et sont récupérés par le système veineux, comme la majorité des liquides extracellulaires. Mais une partie de ces liquides, qui constituent la lymphe intersticielle, est filtrée et récupérée dans les vaisseaux lymphatiques qui draînent ainsi la plupart des tissus. La lymphe canalisée venant de l'abdomen et des membres inférieurs est draînée par le canal thoracique puis se déverse passivement dans le sang au niveau du carrefour veine jugulaire - veine sous-clavière gauche (voir ci-dessous).

Système lymphatique de l'homme
(les vaisseaux sanguins veineux sont en bleu). Ni les vaisseaux lymphatiques ni les ganglions ne sont contractiles. Les vaisseaux lymphatiques, de même nature histologique que les vaisseaux sanguins veineux, possédent cependant plus de valvules, qui ont pour rôle, semble-t-il, d'assurer l'écoulement de la lymphe dans un seul sens. La lymphe posséde essentiellement des cellules immunitaires de type lymphocytes. Les ganglions possédent un tissu lymphoïde essentiel à la maturation des lymphocytes (leur structure et fonction n'est pas au programme).

2.4. Quelques organismes qui "ont choisi" l'homme comme milieu de vie

Quelques remarques préliminaires concernant quelques relations entre les êtres vivants d'espèces différentes (relations interspécifiques):

De nombreux organismes vivent à la surface des enveloppes externes et des muqueuses de l'homme. Savoir si ce sont des symbiotes, au sens strict ou large, des parasites, ou s'ils ne sont que des hôtes de passage, n'est pas facile et suppose toujours une certaine interprétation, souvent discutable. Les cas de pathogénie ne sont que des déséquilibres de relations qui habituellement ne causent aucune maladie à l'homme. Etant donné les innombrables espèces vivant chez l'homme, en équilibre avec lui, les maladies sont en quelque sorte les exceptions à la règle, l'insolite déséquilibre... le désordre ?

Quelques procaryotes formant la microflore habituelle de l'homme

Exemples d'organismes eucaryotes vivant sur ou chez l'homme
Nombreux Protistes	Amibes, Coccidie (Tosxoplama gondi, agent de la toxoplasmose), Plasmodium (agent du paludisme), Ciliés, Trichomonas vaginalis (agent de vaginites et d'urétrites : infections du vagin et de l'urètre), Trypanosoma (agent de la maladie du sommeil)....
Mycètes (Champignons)	Pneumocystis carinii (agent de la pneumocystose humaine)
Animaux	Schistosoma mansoni (agent de la bilharziose), Ténia (ver solitaire), autres vers (Ascaris, Oxyure, Filaires...), Poux, Tiques ...

Une étude intéressante concerne les expériences d'élevages gnotobiotiques. C'est Louis Pasteur qui, en 1897 semble avoir suggéré que les animaux ne pouvaient se développer en l'absence de micro-organismes. Des essais infructueux furent d'abord menés sur des poulets axéniques (dont on détruisait la microflore intestinale, du grec xéno= étranger et "a" privatif) qui mouraient en moins d'un mois. Mais depuis 1912, on sait les élever avec un régime alimentaire adéquat afin de remplacer le rôle des micro-organismes intestinaux. On élève maintenant aussi des colonies de rats, hamsters, lapins... axéniques en les prélevant chez la mère et en les maintenant en conditions stériles. On peut ensuite les inoculer avec telle ou telle espèce de micro-organisme pour étudier son rôle : on qualifie alors ces animaux d'élevage de gnotobiotiques (du grec gnotos = connu et bio = la vie). Les animaux axéniques n'ont pas une anatomie ni une physiologie normales. Leur système immunitaire est par exemple très réduit. Ils sont extrêmement sensibles aux agents pathogènes.

On peut résumer en termes de barrières les mécanismes de défense de l'hôte intervenant avant que l'organisme étranger supposé pathogène n'ait pénétré à l'intérieur de l'organisme humain (dans le milieu intérieur).